Terapia światłem czerwonym: kompleksowa analiza oparta na dowodach

Terapia światłem czerwonym: kompleksowa analiza oparta na dowodach




Terapeutyczne wykorzystanie określonych długości fal światła czerwonego i bliskiej podczerwieni ewoluowało od leczenia eksperymentalnego do terapii popartej dowodami w przypadku wielu schorzeń medycznych.  Terapia światłem czerwonym wykazuje umiarkowane do silnych dowodów klinicznych na wypadanie włosów, leczenie bólu i gojenie się ran, z dobrze ugruntowanymi profilami bezpieczeństwa i dopuszczeniem FDA do kilku zastosowań.  Jednak dziedzina ta stoi przed znacznymi wyzwaniami w zakresie standaryzacji i jakości dowodów, które ograniczają szersze zastosowanie medyczne.

Ta kompleksowa analiza ujawnia terapię opartą na solidnych podstawach naukowych, ale niejednolitej walidacji klinicznej. Wymaga ona starannej oceny jakości dowodów i odpowiedniego doboru pacjentów w celu uzyskania optymalnych wyników.

Spis treści

Mechanizmy naukowe są siłą napędową efektów terapeutycznych

Terapia światłem czerwonym działa poprzez  fotobiomodulację (PBM) , gdzie określone długości fal światła (630-850 nm) oddziałują z chromoforami komórkowymi, wywołując efekty biologiczne. Podstawowy mechanizm obejmuje  oksydazę cytochromu c (CCO) , enzym końcowy w transporcie elektronów w mitochondriach, który służy jako kluczowy fotoakceptor dla długości fal czerwonych i bliskiej podczerwieni.

Gdy fotony światła oddziałują z CCO,  dysocjują hamujący tlenek azotu z aktywnych miejsc enzymu , natychmiast przywracając oddychanie komórkowe i zwiększając produkcję ATP o 2-3 razy. Ta wzmocniona funkcja mitochondriów wyzwala dalsze efekty komórkowe, w tym zmniejszenie stanu zapalnego, zwiększoną naprawę tkanek i poprawiony metabolizm komórkowy. Terapia wykazuje  dwufazowe zależności dawka-odpowiedź  zgodnie z prawem Arndta-Schulza, gdzie optymalne dawki terapeutyczne (1-10 J/cm²) dają korzystne efekty, podczas gdy nadmierne dawki mogą powodować reakcje hamujące.

Czerwone światło (630 nm+) oddziałuje przede wszystkim na tkanki powierzchniowe  z głębokością penetracji 2-5 mm, co czyni je optymalnym do zastosowań skórnych, gojenia ran i stymulacji kolagenu. Fale bliskiej podczerwieni (810-850 nm) osiągają lepszą penetrację tkanek na poziomie 5-15 mm, umożliwiając leczenie głębszych struktur, takich jak mięśnie, stawy i tkanka nerwowa. Te specyficzne dla długości fali efekty wyjaśniają, dlaczego  połączone protokoły czerwone/NIR często wykazują lepsze wyniki terapeutyczne  w porównaniu z zabiegami z użyciem pojedynczej długości fali.

Oprócz efektów mitochondrialnych, nowe badania identyfikują dodatkowe mechanizmy, w tym aktywację kanałów jonowych, ścieżki mechanotransdukcji i bezpośrednie interakcje z macierzą zewnątrzkomórkową, które przyczyniają się do odpowiedzi terapeutycznych.

Dowody kliniczne dają obiecujące rezultaty, ale mają istotne ograniczenia

Baza dowodów klinicznych dla terapii światłem czerwonym obejmuje  ponad 4000 badań indeksowanych w PubMed , z licznymi przeglądami systematycznymi i metaanalizami opublikowanymi w latach 2020-2025. Jednak jakość dowodów znacznie różni się w zależności od zastosowań medycznych, a ograniczenia metodologiczne wpływają na interpretację i przełożenie kliniczne.

Łysienie androgenowe stanowi najsilniejszą bazę dowodową , a liczne przeglądy systematyczne wykazują spójne pozytywne wyniki w zakresie odrostu włosów zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Urządzenia zatwierdzone przez FDA wykazują skuteczność porównywalną do minoksydylu, a najlepsze wyniki uzyskuje się w połączeniu z leczeniem farmakologicznym przy użyciu fal o długości 660–850 nm.

W przypadku  leczenia bólu umiarkowane dowody wskazują na krótkotrwałą ulgę  w takich schorzeniach jak choroba zwyrodnieniowa stawów kolanowych (SMD = 0,96, 95% CI 0,31–1,61 w porównaniu z pozorowaną), poranna sztywność stawów reumatoidalnych i zapalenie powięzi podeszwowej. Jednak dowody na przewlekłe schorzenia bólowe pozostają ograniczone, a dane dotyczące długoterminowej skuteczności są niewystarczające.

Gojenie się ran wykazuje obiecujące wyniki,  a metaanalizy wykazują znaczną poprawę w zakresie kurczenia się ran oparzeniowych i ogólnych parametrów gojenia się ran. Skuteczne dawki mieszczą się w zakresie od 0,1 do 10 J/cm² przy długościach fal 405–1000 nm, chociaż standaryzacja protokołu pozostaje wyzwaniem.

Zapobieganie zapaleniu błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów onkologicznych jest jedną z najskuteczniejszych metod leczenia, a  międzynarodowe wytyczne (MASCC/ISOO) uznały tę metodę za „srebrną”  pod względem ograniczania skutków ubocznych leczenia.

Do obszarów o  ograniczonych lub sprzecznych dowodach  należą leczenie trądziku (metaanaliza nie wykazała istotnych różnic w porównaniu z konwencjonalnymi terapiami), poprawa funkcji poznawczych (niewielkie badania wymagające walidacji) i wydajność sportowa (mieszane wyniki przy dużej zmienności protokołu).

Najnowsze przełomowe badania wykazały, że  kontrola krótkowzroczności u dzieci stanowi nową, mocną pozycję w tej dziedzinie. Badania RCT na dużą skalę wykazały, że u 53,3% pacjentów z wysoką krótkowzrocznością zaobserwowano znaczną poprawę po powtarzanej terapii światłem czerwonym o niskim natężeniu.

Praktyczna implementacja wymaga starannego doboru urządzeń i protokołów

Skuteczna implementacja terapii światłem czerwonym zależy od odpowiedniego doboru urządzenia, standardowych protokołów i przestrzegania wytycznych bezpieczeństwa. Rynek oferuje urządzenia od  masek LED dla konsumentów za 25 USD do profesjonalnych systemów medycznych za ponad 25 000 USD , z których każdy ma odrębne możliwości i zastosowania.

Urządzenia konsumenckie  zazwyczaj zapewniają gęstość mocy 10–100 mW/cm² z podstawowymi opcjami długości fali (zwykle 630 nm i 830 nm), co nadaje się do użytku domowego z dłuższym czasem leczenia.  Profesjonalne systemy klasy medycznej  oferują gęstość mocy 50–200 mW/cm², możliwości obsługi wielu długości fali i precyzyjną kontrolę dozymetryczną, umożliwiając krótsze sesje leczenia ze zwiększoną skutecznością.

Krytyczne specyfikacje urządzenia obejmują  dokładność długości fali (tolerancja ±10 nm) , odpowiednią gęstość mocy dla zamierzonych zastosowań, jakość diod LED klasy medycznej i certyfikaty bezpieczeństwa.  Systemy wielodługościowe łączące 630 nm, 660 nm, 810 nm, 830 nm i 850 nm  zapewniają optymalną elastyczność dla różnych protokołów leczenia.

Standardowe protokoły leczenia różnią się w zależności od stanu : aplikacje na skórę zazwyczaj obejmują odległość 6-12 cali przez 10-20 minut, 3-5 razy w tygodniu przy dawce 1-10 J/cm². Aplikacje na głębokie tkanki wymagają odległości 2-6 cali przez 15-30 minut, często codziennie w przypadku ostrych stanów, przy użyciu dawek 10-50 J/cm² o długości fali 810-850 nm.

Terapia utrzymuje  doskonały profil bezpieczeństwa przy minimalnych skutkach ubocznych,  gdy jest stosowana prawidłowo. Bezwzględne przeciwwskazania obejmują bezpośrednią ekspozycję oczu (wymagającą okularów ochronnych), aktywne miejsca raka bez zgody onkologa oraz ciążę w przypadku zabiegów brzusznych. Większość urządzeń działa nietermicznie poniżej 104°F temperatury skóry, eliminując ryzyko oparzeń związane z systemami laserowymi o większej mocy.

Przepisy FDA zapewniają ramy dla oświadczeń medycznych

Urządzenia do terapii światłem czerwonym podlegają przepisom FDA dotyczącym urządzeń medycznych, przy czym większość z nich otrzymuje  oznaczenie klasy I lub II, wymagające zezwolenia 510(k)  na roszczenia medyczne. Zastosowania zatwierdzone przez FDA obejmują łagodzenie bólu, tymczasowe zmniejszenie napięcia mięśni, zwiększenie miejscowego krążenia krwi i określone schorzenia dermatologiczne.

Jednak  zgodność z przepisami pozostaje wyzwaniem  , ponieważ wielu producentów błędnie podaje „zatwierdzenie FDA”, zamiast dokładnego oznaczenia „zezwolenie FDA”. FDA wydała listy ostrzegawcze dla firm, które wysuwają niepotwierdzone roszczenia medyczne, w szczególności dotyczące utraty wagi, redukcji cellulitu i zastosowań w zakresie zdrowia psychicznego.

Ubezpieczenie pozostaje ograniczone , a większość planów wyklucza terapię światłem czerwonym jako „eksperymentalną” lub „kosmetyczną”. Profesjonalne zabiegi zazwyczaj kosztują 25–300 USD za sesję, a pełne protokoły kosztują od 1000 do 4500 USD. Urządzenia domowe oferują opłacalne alternatywy w przypadku przewlekłych schorzeń wymagających ciągłego leczenia.

Obecne dowody wskazują zarówno na obiecujące, jak i krytyczne luki

Terapia światłem czerwonym znajduje się w krytycznym momencie, w którym  sukces komercyjny wyprzedził rygorystyczną walidację kliniczną . Dziedzina ta wykazuje uzasadniony potencjał terapeutyczny poparty solidnym zrozumieniem mechanistycznym, ale znaczne luki w badaniach ograniczają szersze zastosowanie medyczne.

Największym wyzwaniem jest heterogeniczność metodologiczna , z dużymi różnicami w długościach fal (630–1000 nm), gęstościach mocy (0,1–1,5 W/cm²), protokołach leczenia i miarach wyników w różnych badaniach. Ta niespójność utrudnia kliniczne przełożenie i uniemożliwia ustanowienie standardowych wytycznych dotyczących leczenia.

Ograniczenia jakości dowodów  obejmują małe rozmiary próby (wiele badań <50 uczestników), krótkie okresy obserwacji, trudności z zaślepianiem i potencjalne stronniczość publikacji faworyzującą pozytywne wyniki. Podczas gdy objętość badań jest znaczna, jakość często nie spełnia standardów wymaganych do powszechnego stosowania w medycynie.

Ostatnie osiągnięcia rokują  obiecująco w zakresie przełomowych zastosowań,  w tym kontroli krótkowzroczności u dzieci i zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem, przy czym odpowiednio zaprojektowane badania na dużą skalę wykazują klinicznie istotne wyniki. Te sukcesy stanowią szablony dla przyszłej metodologii badawczej.

Zalecenia równoważą dowody z względami praktycznymi

Dla dostawców opieki zdrowotnej terapia światłem czerwonym stanowi nisko ryzykowną opcję leczenia uzupełniającego w przypadku określonych schorzeń, na które istnieją dowody naukowe.  Wypadanie włosów, leczenie ostrego bólu i gojenie się ran  wykazują wystarczające dowody naukowe, aby poprzeć kliniczne zastosowanie, gdy stosowane są odpowiednie urządzenia zatwierdzone przez FDA i protokoły oparte na dowodach naukowych.

Dostawcy powinni wybierać  urządzenia medyczne klasy II z możliwościami obsługi wielu długości fali  i gęstością mocy przekraczającą 50 mW/cm² przy 6 calach. Standaryzowane protokoły leczenia oparte na zatwierdzonych przez FDA wskazaniach, odpowiednie przeszkolenie personelu i szczegółowa dokumentacja wyników są niezbędne do profesjonalnej implementacji.

Użytkownicy indywidualni powinni skupić się na urządzeniach zatwierdzonych przez FDA  do zamierzonych zastosowań, z konsultacją lekarską przed rozpoczęciem leczenia. Urządzenia domowe w zakresie 25-100 mW/cm² z wbudowanymi funkcjami bezpieczeństwa zapewniają rozsądną skuteczność w odpowiednich warunkach, gdy są stosowane konsekwentnie.

Do stanów wymagających dalszych badań  należą leczenie trądziku, poprawa funkcji poznawczych i długotrwałe leczenie bólu, gdzie dowody pozostają niewystarczające, aby poprzeć rutynowe stosowanie kliniczne. Pacjentom należy doradzić w sprawie realistycznych oczekiwań i ograniczeń dowodów.

Lumaflex Body Pro  to zatwierdzone przez FDA urządzenie RLT wykorzystujące długość fali światła czerwonego  630 nm  + długość fali podczerwieni  850 nm  , aby skutecznie łagodzić ból. Jest to kompleksowe, niezawodne i skuteczne rozwiązanie z 10 międzynarodowymi certyfikatami jakości i 9 nagrodami za wzornictwo.Aplikacja w j.polskim.    

Wniosek

Terapia światłem czerwonym stała się uzasadnioną metodą terapeutyczną z umiarkowanymi do silnych dowodami na konkretne zastosowania, w szczególności wypadanie włosów, leczenie bólu i gojenie się ran. Doskonały profil bezpieczeństwa terapii, nieinwazyjny charakter i ramy regulacyjne FDA wspierają jej integrację z opartą na dowodach praktyką medyczną w odpowiednich warunkach.

Jednakże dziedzina ta wymaga standaryzacji protokołów leczenia, większych, odpowiednio zasilanych badań klinicznych i lepszego nadzoru regulacyjnego nad urządzeniami konsumenckimi, aby zrealizować swój potencjał terapeutyczny. Sukces zależy od zrównoważenia entuzjazmu komercyjnego z naukowym rygorem, skupiając wysiłki badawcze na aplikacjach z najsilniejszym uzasadnieniem mechanistycznym i wstępnymi dowodami.

Dla pracowników służby zdrowia i pacjentów terapia światłem czerwonym jest cenną opcją leczenia uzupełniającego, pod warunkiem że jest prawidłowo wdrożona, z uwzględnieniem właściwego doboru urządzeń, protokołów opartych na dowodach naukowych i realistycznych oczekiwań co do wyników terapii.

Odniesienia

  1. Mosca RC, Ong AA, Albasha O, Bass K, Arany P. Terapia fotobiomodulacyjna w leczeniu ran: skuteczne, nieinwazyjne podejście fotoceutyczne. Adv Skin Wound Care. 2019 kwiecień;32(4):157-167. doi: 10.1097/01.ASW.0000553600.97572.d2. PMID: 30889017 .
  2. Kuffler DP. Fotobiomodulacja w promowaniu gojenia się ran: przegląd. Regen Med. 2016 styczeń;11(1):107-22. doi: 10.2217/rme.15.82. Epub 2015 grudzień 18. PMID: 26681143 .
  3. Hamblin MR. Mechanizmy i zastosowania przeciwzapalnych efektów fotobiomodulacji. AIMS Biophys. 2017;4(3):337-361. doi: 10.3934/biophy.2017.3.337. Epub 2017 maj 19. PMID: 28748217; PMCID: PMC5523874 .
  4. Márcia Cristina Prado Felician, Renata Belotto, João Paulo Tardivo, Mauricio S. Baptista, Waleska Kerllen Martins, Photobiomodulation: Cellular, molekularne i kliniczne aspekty, Journal of Photochemistry and Photobiology, tom 17, 2023, 100197, ISSN 2666-4690, https://doi.org/10.1016/j.jpap.2023.100197 .
  5. de Freitas LF, Hamblin MR. Proponowane mechanizmy fotobiomodulacji lub terapii światłem o niskim natężeniu. IEEE J Sel Top Quantum Electron. 2016 maj-czerwiec;22(3):7000417. doi: 10.1109/JSTQE.2016.2561201. PMID: 28070154; PMCID: PMC5215870 .
  6. Hamblin MR. Mechanizmy i sygnalizacja redoks w mitochondriach w fotobiomodulacji. Photochem Photobiol. 2018 marzec;94(2):199-212. doi: 10.1111/php.12864. Epub 2018 styczeń 19. PMID: 29164625; PMCID: PMC5844808 .
  7. Chichan H, Aldujaly IH, Michalakis K, Kanal L. Fotobiomodulacja w terapii okulistycznej: obecny stan i przyszłe perspektywy. Int J Ophthalmol. 2025 luty 18;18(2):351-357. doi: 10.18240/ijo.2025.02.20. PMID: 39967973; PMCID: PMC11754031 .
  8. Cotler HB, Chow RT, Hamblin MR, Carroll J. Zastosowanie terapii laserowej małej mocy (LLLT) w leczeniu bólu mięśniowo-szkieletowego. MOJ Orthop Rheumatol. 2015;2(5):00068. doi: 10.15406/mojor.2015.02.00068. Epub 2015 Jun 9. PMID: 26858986; PMCID: PMC4743666 .
  9. Glass GE. Fotobiomodulacja: kliniczne zastosowania terapii światłem o niskim natężeniu. Aesthet Surg J. 2021 18 maja;41(6):723-738. doi: 10.1093/asj/sjab025. Errata w: Aesthet Surg J. 2022 12 kwietnia;42(5):566. doi: 10.1093/asj/sjab396. PMID: 33471046 .
  10. Liebert A, Capon W, Pang V, Vila D, Bicknell B, McLachlan C, Kiat H. Mechanizmy fotofizyczne terapii fotobiomodulacyjnej jako medycyny precyzyjnej. Biomedicines. 2023 17 stycznia;11(2):237. doi: 10.3390/biomedicines11020237. PMID: 36830774; PMCID: PMC9953702 .
  11. Yang M, Yang Z, Wang P, Sun Z. Obecne zastosowanie i przyszłe kierunki fotobiomodulacji w chorobach ośrodkowego układu nerwowego. Neural Regen Res. 2021 czerwiec;16(6):1177-1185. doi: 10.4103/1673-5374.300486. PMID: 33269767; PMCID: PMC8224127 .
  12. Hamblin MR. Fotobiomodulacja w leczeniu łysienia: mechanizmy działania, dobór pacjentów i perspektywy. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2019 Sep 6;12:669-678. doi: 10.2147/CCID.S184979. PMID: 31686888; PMCID: PMC6737896 .
  13. González-Muñoz A, Cuevas-Cervera M, Pérez-Montilla JJ, Aguilar-Núñez D, Hamed-Hamed D, Aguilar-García M, Pruimboom L, Navarro-Ledesma S. Skuteczność terapii fotobiomodulacyjnej w leczeniu bólu i stanu zapalnego: przegląd literatury. Healthcare (Bazylea). 2023 mar 24;11(7):938. doi: 10.3390/healthcare11070938. PMID: 37046865; PMCID: PMC10094541 .
  14. Deana NF, Alves N, Zaror C, Del Sol M, Bagnato VS. Terapia fotobiomodulacyjna w gojeniu się ran oparzeniowych: przegląd systematyczny i metaanaliza badań przedklinicznych. Photobiomodul Photomed Laser Surg. 2021 lipiec;39(7):439-452. doi: 10.1089/photob.2020.4972. PMID: 34264767 .
  15. Zhang G, Yi L, Wang C, Yang P, Zhang J, Wang J, Lu C, Zhang X, Liu Y. Fotobiomodulacja wspomaga angiogenezę w gojeniu się ran poprzez stymulację translokacji jądrowej VEGFR2 i STAT3. J Photochem Photobiol B. 2022 grudzień;237:112573. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2022.112573. Epub 2022 wrzesień 22. PMID: 36403534 .
  16. Robijns J, Nair RG, Lodewijckx J, Arany P, Barasch A, Bjordal JM, Bossi P, Chilles A, Corby PM, Epstein JB, Elad S, Fekrazad R, Fregnani ER, Genot MT, Ibarra AMC, Hamblin MR, Heiskanen V, Hu K, Klastersky J, Lalla R, Latifian S, Maiya A, Mebis J, Migliorati CA, Milstein DMJ, Murphy B, Raber-Durlacher JE, Roseboom HJ, Sonis S, Treister N, Zadik Y, Bensadoun RJ. Terapia fotobiomodulacyjna w leczeniu skutków ubocznych wywołanych terapią nowotworów: stanowisko WALT 2022. Front Oncol. 30 sierpnia 2022;12:927685. Identyfikator PMID: 36110957; Identyfikator PMID: PMC9468822 .
  17. Ebrahimi P, Hadilou M, Naserneysari F, Dolatabadi A, Tarzemany R, Vahed N, Nikniaz L, Fekrazad R, Gholami L. Wpływ fotobiomodulacji na gojenie się rany dziąsła wtórnego — przegląd systematyczny i metaanaliza. BMC Oral Health. 2021 13 maja;21(1):258. doi: 10.1186/s12903-021-01611-2. PMID: 33985492; PMCID: PMC8120828 .
  18. Wu Y, Deng Y, Huang P. Zastosowanie terapii światłem czerwonym w leczeniu trądziku pospolitego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego: przegląd systematyczny i metaanaliza. J Cosmet Dermatol. 2021 listopad;20(11):3498-3508. doi: 10.1111/jocd.14369. Epub 2021 sierpień 7. PMID: 34363730 .
  19. Ngoc LTN, Moon JY, Lee YC. Wykorzystanie diod elektroluminescencyjnych w terapii skóry: przegląd systematyczny i metaanaliza. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2023 lipiec;39(4):303-317. doi: 10.1111/phpp.12841. Epub 2022 listopad 9. PMID: 36310510 .
  20. Tang J, Liao Y, Yan N, Dereje SB, Wang J, Luo Y, Wang Y, Zhou W, Wang X, Wang W. Skuteczność powtarzanej terapii światłem czerwonym o niskim natężeniu w spowalnianiu postępu krótkowzroczności u dzieci: przegląd systematyczny i metaanaliza. Am J Ophthalmol. 2023 sierpień;252:153-163. doi: 10.1016/j.ajo.2023.03.036. Epub 2023 kwiecień 7. PMID: 37030495 .
  21. Salzano AD, Khanal S, Cheung NL, Weise KK, Jenewein EC, Horn DM, Mutti DO, Gawne TJ. Powtarzana terapia światłem czerwonym o niskim natężeniu: kolejna fala w leczeniu krótkowzroczności? Optom Vis Sci. 2023 1 grudnia;100(12):812-822. doi: 10.1097/OPX.0000000000002083. Epub 2023 25 października. PMID: 37890098 .
  22. Glass GE. Fotobiomodulacja: systematyczny przegląd bezpieczeństwa onkologicznego terapii światłem o niskim natężeniu w celu estetycznego odmłodzenia skóry. Aesthet Surg J. 2023 10 kwietnia;43(5):NP357-NP371. doi: 10.1093/asj/sjad018. PMID: 36722207; PMCID: PMC10309024 .
  23. Urządzenia do fotobiomodulacji (PBM) — zgłoszenie przed wprowadzeniem do obrotu [510(k)] — FDA
  24. Wunsch A, Matuschka K. Badanie kontrolowane w celu określenia skuteczności leczenia światłem czerwonym i bliskiej podczerwieni w zadowoleniu pacjentów, redukcji drobnych linii, zmarszczek, szorstkości skóry i zwiększeniu gęstości kolagenu śródskórnego. Photomed Laser Surg. 2014 luty;32(2):93-100. doi: 10.1089/pho.2013.3616. Epub 2013 lis 28. PMID: 24286286; PMCID: PMC3926176 .
  25. Rassi, TN, Barbosa, LM, Pereira, S.  i in.  Skuteczność fotobiomodulacji w zwyrodnieniu plamki żółtej związanym z wiekiem: systematyczny przegląd i metaanaliza randomizowanych badań klinicznych.  Int J Retin Vitr 10 , 54 (2024). https://doi.org/10.1186/s40942-024-00569-x
  26. Hernández-Bule, ML; Naharro-Rodríguez, J.; Bacci, S.; Fernández-Guarino, M. Odkrywanie mocy światła na skórze: kompleksowy przegląd fotobiomodulacji.  Int. J. Mol. Sci. 2024 ,  25 , 4483. https://doi.org/10.3390/ijms25084483